Синтез та структурно-хімічна модифікація поліуретан-епоксидних композиційних матеріалів медичного призначення

Abstract

Дисертація присвячена синтезу нових поліуретан-епоксидних композиційних матеріалів медичного призначення, що містять неорганічні наповнювачі (силікагель і аеросил) та протитуберкульозні препарати (ізоніазид і стрептоміцин), і дослідженню їхніх властивостей. У роботі на прикладі модельних реакцій з фенілізоціанатом і фенілгліцидиловим етером доведена можливість хімічної іммобілізації ізоніазиду на поліуретан-епоксидному носії за рахунок взаємодії гідразидної групи ізоніазиду з епоксидними і ізоціанатними групами основи. Встановлено, що стрептоміцин іммобілізований за рахунок міжмолекулярних водневих зв’язків. Показано, що синтезовані матеріали характеризуються пролонгованим вивільненням лікарських препаратів. Встановлено, що швидкість вивільнення залежить від способу іммобілізації препарату на полімерному носії. Показана можливість регулювання швидкості вивільнення стрептоміцину введенням неорганічного наповнювача – силікагелю. Встановлено, що синтезовані матеріали мають достатню термостійкість для проведення сухої стерилізації, є біосумісними та стійкими до дії модельного середовища, і в подальшому можуть бути використані для виготовлення імплантів при лікуванні туберкульозу кісткових тканин.

The dissertation is devoted to synthesis of new polyurethane-epoxy composite materials for medical application containing inorganic fillers (aerosil and silica gel) and medical substances (isoniazid and streptomycin). The influence of inorganic fillers on properties of polyurethane-epoxy composite materials was investigated. Using model reactions between isoniazid and model substances (phenylisocyanate and 2,3-epoxypropyl phenyl ether) the chemical immobilization of isoniazid at polyurethane-epoxy matrix was proved. The chemical immobilization of isoniazid was occurred through hydrazine group of isoniazid with isocyanate and epoxy groups of epoxy-polyurethane matrix. It was established, that streptomycin was immobilized at polymer matrix due to the formation of intermolecular hydrogen bonds. The dynamic of both isoniazid and streptomycin release has been investigated. It was found, that release of antituberculous medical substances depended on means of immobilized substances on a polymer matrix. It was shown that streptomycin release period may be controlled by the modification polyurethane-epoxy polymer matrix with inorganic filler silica gel. It was shown that termal resistance of materials sufficient for dry sterilization. Medical-biological data showed that new epoxy-polyurethane composite materials were biocompatible. These materials are resistant to biodegradation in simulated body fluids and may be wide used for treatment of bone tissue tuberculosis.

Диссертация посвящена синтезу новых полиуретан-эпоксидных (ПУЭ) композиционных материалов медицинского назначения, содержащих неорганические наполнители (аэросил и силикагель) и противотуберкулезные препараты (изониазид и стрептомицин), и исследованию их свойств. ПУЭ основу, которая состоит из полиуретана (ПУ), ПУЭ сополимера и эпоксидного олигомера, получали синтезируя ПУ на основе макродиизоцианата (МДИ) и 1,4-бутандиола (БД) в среде эпоксидного олигомера. МДИ синтезировали на основе полиоксипропиленгликоля (ММ = 2000) и 2,4;2,6-толуилендиизоцианата (ТДИ 80/20). Эпоксидную смолу использовали как среду для синтеза ПУ и как носитель вторичных эпоксидных групп, при взаимодействии которых с изоцианатными группами МДИ возможно получение эпоксиуретанового форполимера. Для отверждения ПУЭ основы использовали отвердитель эпоксидных смол – продукт конденсации димеров линолевой кислоты и тетраэтилентриамина. Используя методы ИК-спектроскопии, ДСК, ТГА исследовано влияние неорганических наполнителей на процессы структурообразования полимерной матрицы. Установлена зависимость физико-механических и физико-химических свойств композитов от содержания и природы наполнителей. Установлено, что при концентрации наполнителей 0,6 % масс. наблюдается максимум прочности при разрыве (22 – 25 МПа). При возростании концентрации наполнителей более 3 % масс., физико-механические свойства значительно понижаются. Для получения материалов с пролонгированным лекарственным действием была проведена структурно-химическая модификация ПУЭ основы лекарственными препаратами. Для иммобилизации на ПУЭ носителе были выбраны противотуберкулезные препараты І ряда, которые используются в большинстве схем лечения туберкулеза костной ткани – изониазид и стрептомицин. В работе на примере модельных реакций с фенилизоцианатом и фенилглицидиловым эфиром доказана возможность химической иммобилизации изониазида на ПУЭ носителе за счет взаимодействия гидразидной группы изониазида с изоцианатными и эпоксидными группами полимерной основы. Проведенные модельные реакции стрептомицина с фенилизоцианатом, фенилглицидиловым эфиром и 1,6-гексаметилендиамином показали, что химического взаимодействия не происходит. Стрептомицин иммобилизируется на ПУЭ матрице за счет образования межмолекулярных водородных связей, что доказано методом ИК-спектроскопии. Изучена динамика высвобождения лекарственных препаратов из полимерной матрицы. Установлено, что полученные материалы характеризуются пролонгированным высвобождением лекарственных веществ. Установлено, что динамика высвобождения зависит от характера взаимодействия лекарственного препарата с полимерной матрицей: на протяжении 10 суток инкубации образцов высвобождается 10 % стрептомицина и 2 % изониазида. Установлено, что возможно регулировать выход стрептомицина из полимерных систем путём введения неорганического наполнителя силикагеля. Ведение небольших количеств силикагеля (0,6–3 % масс.) увеличивает высвобождение стрептомицина на 20 %. Поскольку полученные полимерные материалы предлагается использовать в медицинской практике, где они будут поддаваться термической стерилизации, то возникла необходимость в определении теплофизических свойств ПУЭ композиционных материалов. Установлено, что все синтезированные материалы имеют достаточную термостойкость (температура начала разложения 250–260 оС), что в будущем даст возможность использовать сухую стерилизацию этих материалов, не изменяя их свойств. В диссертационной работе была также изучена биодеградация ПУЭ материалов в модельной среде (биологическая среда 199). Показано, что при инкубации материалов на протяжении 6 месяцев изменений химической структуры полимерной матрицы не происходит, все материалы стабильны к действию среды и могут быть использованы для изготовления имплантов длительного действия. С использованием медико-биологических исследований установлено, что ПУЭ композиционные материалы биосовместимы и могут в дальнейшем использоваться как имплантационные материалы для лечения туберкулеза костной ткани.